Descrizione medica di Genotropin

Farmacodinamica

La somatropina è un forte ormone metabolico che svolge un ruolo importante nel metabolismo di lipidi, carboidrati e proteine. La somatropina è prodotta in cellule di Escherichia coli mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Nei bambini con carenza endogena di ormone della crescita, la somatropina accelera la crescita lineare dello scheletro e il tasso di crescita. Sia negli adulti che nei bambini, la somatropina mantiene un fisico normale aumentando l’assorbimento di azoto, accelerando la crescita del muscolo scheletrico e mobilitando il grasso corporeo. Il tessuto adiposo viscerale è particolarmente sensibile alla somatropina. Oltre a stimolare la lipolisi, la somatropina riduce l’ingresso dei trigliceridi nei depositi di grasso. Le concentrazioni sieriche di IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile di tipo 1) e IGFBP-3 (proteina legante il fattore di crescita insulino-simile di tipo 3) aumentano sotto l’influenza della somatropina. Inoltre, sono state dimostrate le azioni descritte di seguito.

• Metabolismo lipidico. La somatropina stimola i recettori del colesterolo a bassa densità (LDL) nel fegato e influisce sui profili lipidici e lipoproteici del siero. In generale, l’uso di somatropina in pazienti con deficit dell’ormone della crescita determina una diminuzione delle concentrazioni di LDL e di apolipoproteina B. Può anche verificarsi una diminuzione dei livelli di colesterolo totale.

• Metabolismo dei carboidrati. La somatropina aumenta i livelli di insulina, ma i livelli di glucosio a digiuno sono solitamente invariati. I bambini con ipopituitarismo possono presentare ipoglicemia a digiuno. La somatropina inverte questa condizione.

• Metabolismo idrico e salino. La carenza di ormone della crescita è associata a una diminuzione dei volumi di plasma sanguigno e di liquidi tissutali. Entrambi aumentano rapidamente dopo il trattamento con somatropina. La somatropina contribuisce alla ritenzione di sodio, potassio e fosforo nell’organismo.

• metabolismo osseo. La somatropina stimola il rinnovamento del tessuto osseo scheletrico. Nei pazienti con deficit dell’ormone della crescita e osteoporosi, il trattamento a lungo termine con somatropina porta a un aumento della composizione minerale ossea e della densità ossea nei siti di supporto.

• capacità fisica. Il trattamento a lungo termine con somatropina aumenta la forza muscolare e la resistenza fisica. La somatropina aumenta anche la gittata cardiaca, ma il meccanismo di questo effetto non è ancora stato chiarito. Potrebbe avere un ruolo la diminuzione della resistenza vascolare periferica.

Negli studi clinici condotti su bambini nati piccoli per l’età gestazionale, sono state utilizzate dosi da 0,033 a 0,067 mg/kg di peso corporeo al giorno fino al raggiungimento della crescita finale. In 56 pazienti trattati in modo continuativo che hanno raggiunto (o quasi) la crescita finale, il valore della deviazione standard (SDV) per la variazione media della crescita dall’inizio del trattamento è stato di +1,90 SDV per la dose di 0,033 mg/kg/die e di +2,19 SDV per la dose di 0,067 mg/kg/die. I dati pubblicati su bambini nati piccoli per l’età gestazionale che non sono stati trattati e che non hanno raggiunto spontaneamente una crescita normale suggeriscono una crescita ritardata entro 0,5 SDV.

Farmacocinetica

Assorbimento. La biodisponibilità della somatropina somministrata per via sottocutanea è di circa l’80% sia nei volontari sani che nei pazienti con deficit di ormone della crescita. Una dose di 0,035 mg/kg di somatropina somministrata per via sottocutanea determina i seguenti intervalli di valori di Cmax e tmax plasmatici: 13-35 ng/ml e 3-6 ore, rispettivamente.

Conclusioni. L’emivita marginale media dopo la somministrazione di somatropina ad adulti con deficit di ormone della crescita è di circa 0,4 ore. Tuttavia, dopo la somministrazione sottocutanea, l’emivita può raggiungere le 2-3 ore. La differenza osservata è probabilmente dovuta a un più lento assorbimento dal sito di iniezione dopo la somministrazione sottocutanea.

Sottopopolazione. La biodisponibilità assoluta della somatropina per somministrazione sottocutanea è simile nei soggetti di sesso maschile e femminile.

Non ci sono informazioni o sono incomplete sulla farmacocinetica della somatropina nei pazienti anziani e pediatrici, nei pazienti di razza diversa e nei pazienti con disfunzioni renali ed epatiche o insufficienza cardiaca.

Dati preclinici sulla sicurezza.

Negli studi di tossicità generale, tollerabilità locale e tossicità riproduttiva non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti.

Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo sulle mutazioni geniche e sull’induzione di aberrazioni cromosomiche sono risultati negativi.

In uno studio in vitro è stato osservato un aumento della fragilità cromosomica nei linfociti prelevati da pazienti dopo un trattamento a lungo termine con somatropina e la successiva somministrazione del farmaco radiomimetico aggiuntivo bleomicina. Il significato clinico di questo risultato non è chiaro.

In un altro studio, non sono state riscontrate anomalie cromosomiche nei linfociti prelevati da pazienti dopo un trattamento a lungo termine con somatropina.

Indicazioni

Bambini.

Disturbi della crescita dovuti a un’insufficiente secrezione di ormone della crescita (deficit di ormone della crescita).

Disturbi della crescita associati alla sindrome di Turner o alla CKD.

Disturbi della crescita (deviazione standard dell’altezza attuale inferiore a -2,5 e deviazione standard dell’altezza geneticamente determinata inferiore a -1) in bambini di bassa statura che sono nati al di sotto della norma per la loro età gestazionale, con una deviazione standard del peso corporeo e/o della lunghezza inferiore a -2, e che non hanno raggiunto una crescita adeguata all’età (deviazione standard della velocità di crescita inferiore a 0 nell’ultimo anno) prima dei 4 anni di età o più.

Sindrome di Prader-Willi per migliorare la crescita e la struttura corporea. La diagnosi di sindrome di Prader-Willi deve essere confermata da test genetici appropriati.

Adulti.

Terapia sostitutiva per gli adulti con grave deficit di ormone della crescita.

Insorgenza di deficit di ormone della crescita in età adulta. Pazienti con grave deficit dell’ormone della crescita associato a carenze ormonali multiple dovute a patologie ipotalamiche o ipofisarie note e pazienti con carenza di almeno uno degli ormoni ipofisari, tranne la prolattina. Questi pazienti devono essere sottoposti a un test dinamico appropriato per determinare la presenza o l’assenza di deficit dell’ormone della crescita.

Insorgenza di deficit dell’ormone della crescita nell’infanzia. Pazienti che hanno sviluppato un deficit dell’ormone della crescita nell’infanzia per cause ereditarie, genetiche, acquisite o sconosciute. Per i pazienti con deficit di ormone della crescita insorto nell’infanzia, è necessario ripetere il test della capacità di secrezione ormonale dopo la fine della crescita longitudinale. Per i pazienti con un’alta probabilità di deficit permanente dell’ormone della crescita (per esempio, cause ereditarie o deficit secondario dell’ormone della crescita dovuto a una malattia ipotalamo-ipofisaria o a un ictus), un valore medio di deviazione del fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1) inferiore a -2 senza trattamento con ormone della crescita per almeno 4 settimane deve essere considerato sufficiente per giustificare una diagnosi di deficit dell’ormone della crescita.

Per gli altri pazienti, è necessario eseguire un dosaggio dell’IGF-1 e un test di stimolazione dell’ormone della crescita.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

La somatropina non deve essere somministrata in presenza di qualsiasi evidenza di attività tumorale. I tumori intracranici devono essere inattivi e la terapia antitumorale deve essere completata prima di iniziare la terapia con l’ormone della crescita. Se ci sono segni di crescita tumorale, il trattamento deve essere interrotto.

Genotropin non deve essere utilizzato per la stimolazione della crescita nei bambini con zone di crescita epifisarie chiuse.

Il trattamento con Genotropin è controindicato nei pazienti che si trovano in condizioni critiche acute a causa di complicazioni di interventi chirurgici a cuore aperto, interventi chirurgici alla cavità addominale, a seguito di traumi multipli, insufficienza respiratoria acuta o altre condizioni simili.

Interazione con altri medicinali e altri tipi di interazioni

L’uso concomitante di glucocorticoidi inibisce l’effetto stimolante dei preparati di somatropina sulla velocità di crescita. I pazienti con deficit di ormone adrenocorticotropo devono essere attentamente selezionati per la terapia sostitutiva con glucocorticoidi per evitare qualsiasi effetto di inibizione della crescita.

Pertanto, la crescita dei pazienti trattati con glucocorticoidi deve essere attentamente monitorata per valutare i potenziali effetti dell’uso di glucocorticoidi sulla crescita.

L’ormone della crescita riduce la conversione del cortisone in cortisolo e può portare alla manifestazione di un’ipofunzione surrenalica centrale precedentemente non diagnosticata o rendere inefficace l’uso di glucocorticoidi a basso dosaggio per la terapia sostitutiva (vedere “Dettagli sulla somministrazione”).

I dati ottenuti in uno studio di interazione farmaco-farmaco che ha coinvolto pazienti adulti con deficit di ormone della crescita suggeriscono che la somministrazione di somatropina può aumentare la clearance dei composti metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. La clearance dei composti metabolizzati dal citocromo P450 3A4 (come gli ormoni steroidei sessuali, i corticosteroidi, gli anticonvulsivanti e la ciclosporina) può essere eccessivamente aumentata, con conseguente diminuzione della concentrazione plasmatica di queste sostanze. Il significato clinico di questo fatto è sconosciuto.

Per ulteriori informazioni sul diabete mellito e sulla disfunzione tiroidea, vedere il paragrafo “Dettagli sulla somministrazione”.

Le donne sottoposte a terapia estrogenica sostitutiva orale possono richiedere una dose maggiore di ormone della crescita per raggiungere l’obiettivo del trattamento (vedere paragrafo “Dettagli sulla somministrazione”).

Peculiarità d’uso

La diagnosi, l’inizio della terapia con Genotropin e l’ulteriore monitoraggio devono essere effettuati da medici qualificati esperti nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti secondo le indicazioni d’uso.

La miosite è un effetto collaterale molto raro, che può essere causato dall’azione del conservante contenuto nel preparato m-cresolo. In caso di mialgia o di aumento del dolore nel sito di iniezione, si deve ipotizzare una miosite. In caso di conferma, è necessario utilizzare la forma del preparato Genotropin, che non contiene m-cresolo.

Sensibilità all’insulina.

La somatropina può ridurre la sensibilità all’insulina. Nei pazienti con diabete mellito, può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina dopo l’inizio della terapia con somatropina. I pazienti con diabete mellito, intolleranza al glucosio o ulteriori fattori di rischio per il diabete mellito devono essere monitorati durante la terapia con somatropina.

Funzione tiroidea.

L’ormone della crescita accelera la conversione periferica di T4 in T3, il che può causare una diminuzione della concentrazione sierica di T4 e un aumento della concentrazione sierica di T3. Sebbene le concentrazioni periferiche di ormoni tiroidei rimangano normali nella maggior parte dei volontari sani, è teoricamente possibile che i pazienti con ipotiroidismo subclinico sviluppino ipotiroidismo. Di conseguenza, tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio della funzione tiroidea. Nei pazienti con ipopituitarismo che ricevono una terapia sostitutiva standard, il possibile effetto della terapia con ormone della crescita sulla funzione tiroidea deve essere attentamente monitorato.